Ejemplo de Terapia Génica en Diabetes

Terapia génica para curar la diabetes

Investigadores españoles demuestran con ratones transgénicos que el páncreas puede volver a producir insulina

Un estudio de un equipo de investigadores de la Universidad Autónoma de Barcelona (UAB) abre por primera vez las puertas a la curación de la diabetes tipo 1, mediante terapia génica. Ratones transgénicos diabéticos han logrado superar la enfermedad al regenerar las células del páncreas que producen la insulina. El hallazgo sienta las bases de la futura curación de la diabetes en humanos.

Proceso  y resultados:

Los investigadores manipularon un embrión de ratón microinyectándole el gen del IGF-1(factor de crecimiento similar a la insulina-1).

Tras inducirles diabetes experimental, estos animales consiguieron revertir completamente la enfermedad. A los tres meses se observó que la masa de células beta del páncreas se había recuperado, mientras que en los ratones no transgénicos diabéticos estas células productoras de insulina se habían reducido en más de un 90%. La presencia del gen, según explica Fàtima Bosch, 'ha permitido en los animales transgénicos que las células beta que todavía no se habían destruido se replicaran y que las células madre que existen en los conductos del páncreas crearan nuevas células'. Al mismo tiempo, la existencia del gen ha contrarrestado la destrucción de las nuevas células.

Tras obtener estos esperanzadores resultados, los investigadores trabajan ahora en una nueva dirección: la manipulación genética del páncreas in vivo de animales diabéticos, en concreto ratones y perros. La transferencia directa de genes a células beta del páncreas de animales vivos se realiza mediante vectores virales (virus inofensivos que contienen el gen y que infectan los islotes pancreáticos). 

Se trata de una tarea difícil, pero en un futuro no lejano estos trabajos pueden dar resultados muy esperanzadores , explica Fàtima Bosch. La investigadora añade que aunque el gen del IGF-1 puede ser un buen candidato para una futura terapia génica contra la diabetes tipo 1, es necesario analizar el efecto de otros factores que pueden resultar también útiles por sí solos o combinados. El siguiente paso sería la experimentación en humanos, aunque Bosch destaca que los estudios todavía están en una fase de experimentación animal. 

Bibliografía:

EL PAIS ,Archivo, Terapia génica para curar la diabetes, Investigadores españoles demuestran con ratones transgénicos que el páncreas puede volver a producir insulina, MARTES, 7 de mayo de 2002. Disponible en: http://elpais.com/diario/2002/05/07/salud/1020722401_850215.html

Video: Cápsulas de Ciencia. Fátima Bosch (español) . Disponible en: https://www.youtube.com/watch?v=L-FEjKnwsqg

Ejemplo de terapia de Stem Cells en Diabetes

Células madre contra la diabetes

Un grupo de científicos de la Universidad de Sao Paulo, Brasil, aseguran que han logrado revertir la diabetes tipo 1, aunque los resultados son preliminares.

Las personas con diabetes tipo 1, o insulino-dependientes, tienen que inyectarse regularmente la hormona para  su control,ya que  la enfermedad causa que el propio sistema inmune del individuo destruya las células productoras de insulina en el páncreas.

En la investigación se utilizó transfusiones con las propias células madre de los pacientes y así 14 de los 15 jóvenes que participaron en el estudio  no requirieron inyecciones después del tratamiento con células madre.

Los investigadores  inyectaron a los pacientes un poderoso medicamento para suprimir su sistema inmune. El objetivo era evitar una mayor destrucción de células pancreáticas, muy similar a una quimioterapia.

Posteriormente se les hizo una transfusión de células madre tomadas de su propia médula ósea  para reiniciar el funcionamiento del sistema inmune.

Todavía no se sabe cuánto tiempo durará el período libre de insulina, porque todavía se sigue monitoreando a los pacientes, pero hasta ahora un paciente ha logrado sobrevivir sin inyecciones de insulina durante 3 años, y otros cuatro durante al menos 18 meses.

Según el doctor Voltarelli:

Las células madre lograron generar nuevas células inmunes que no atacan el páncreas, además se cree que el tratamiento también conduce a la producción de nuevas células beta productoras de insulina en el páncreas

Se planea ampliar el estudio y aplicar el tratamiento a niños más pequeños, menores de 12 años y también se desea  que la terapia sea más sencilla, porque ahora es muy compleja y costosa, posiblemente se  podrá  encontrar formas más simples de lograr estos mismos resultados, por ejemplo, usando células madre embrionarias o de cordón umbilical, afirma el investigador.

Bibliografía:

BBC Mundo Ciencia  Células madre contra la diabetes, Miércoles, 11 de abril de 2007 - 17:33 GMT.Disponible en:  http://news.bbc.co.uk/hi/spanish/science/newsid_6544000/6544461.stm

Video: Curar la Diabetes con Células Madre  .Disponible en: https://www.youtube.com/watch?v=oM9-WM5ewHg

Ejemplo de transgénico en Diabetes

Vacas clonadas y transgénicas que son capaces de producir en su leche un precursor de la insulina humana.

Los bovinos se han convertido en una alternativa para luchar contra la diabetes gracias a un proyecto argentino pionero en el mundo en el que vacas clonadas y transgénicas son capaces de producir en su leche un precursor de la insulina humana.

A las terneras  se les modificó el ADN con el gen precursor de la insulina humana y no con la proteína insulina porque "sería un riesgo que ésta pasara a la sangre porque los niveles de glucosa bajarían", declaró el doctor Andrés Bercovich, gerente del proyecto.

 El precursor consiste en una molécula de insulina humana a la que se le ha agregado un pequeño fragmento de proteína que le cambia su estructura espacial y la hace inactiva en el animal. El gen precursor de la insulina humana sólo se encuentra activo en las glándulas mamarias de los bovinos, ya que el objetivo es obtener la insulina a partir de la leche.

"La leche con el precursor de insulina humana es sólo una etapa intermedia en el proceso de producción, ya que después hay que seguir un proceso de aislamiento y purificación de la insulina humana para transformarla en un medicamento inyectable", dijo Bercovich.

Con este avance tecnológico,  se pretende abaratar los costes de la insulina hasta un 30 por ciento.

Bibliografía:

20 Minutos Modifican genéticamente vacas para producir insulina en su leche. Vacas clonadas y transgénicas que son capaces de producir en su leche un precursor de la insulina humana. Disponible en:  http://www.20minutos.es/noticia/224434/0/vacas/leche/insulina/#xtor=AD-15&xts=467263

Video: Argentina produce insulina humana a partir de leche de vaca. Disponible en: https://www.youtube.com/watch?v=fY8Y7wl0MFQ

Ejemplo de ADN recombinante artificial o quimérico en Diabetes

Producción de Insulina por  técnicas de ADN recombinate

El suministro de insulina es necesario para regular los niveles de glucosa en pacientes con Diabetes tipo 1 en todos los casos y cada vez con mayor frecuencia en pacientes con Diabetes tipo 2, en 1982 entró al mercado la insulina producida por Ingeniería Genética, que hoy ocupa el 93% del mercado.

Para esta técnica se utilizan  plásmidos recombinantes  que se introducen en bacterias E. coli, donde se multiplican. El proceso de  producción de  insulina biosintetica  corresponde con los siguientes pasos:

1. Aislar Gen.

Se aisló el gen para producir la proteína de la insulina humana y luego se copia de manera que muchos genes de insulina están disponibles para trabajar con ellos.

2. Preparar al ADN  para su destino.

Una pieza circular de DNA llamada plásmido se elimina de una célula bacteriana. Proteínas especiales se utilizan para cortar y generar la apertura del anillo del plásmido.

3. Insertar el ADN en el plásmido.

Con el anillo plásmido abierto, el gen de la insulina se inserta en el plásmido y el anillo se cierra. El gen de la insulina humana está ahora recombinado con el plásmido de ADN bacteriano.

4. Inserte plásmido de nuevo en células.

El ADN bacteriano ahora contiene el gen de la insulina humana y se inserta en una bacteria.

5. El plásmido se multiplica.

Los procesos  normales de las células bacterianas, dan lugar a que el gen de la insulina codifique la proteína  insulina. Cuando las células bacterianas se reproducen por división, el gen de la insulina humana también se reproduce en las células recién creadas.

Millones de personas con diabetes ahora toman insulina humana producida por bacterias que es genéticamente compatible con su cuerpo, al igual que la insulina producida naturalmente perfecta en su cuerpo.

Bibliografía:

Explore More: Genetic Engineering Recombinant DNA: Example Using Insulin. Disponible en: http://www.iptv.org/exploremore/ge/what/insulin.cfm

DIABETES BIENESTAR Y SALUD Escrito por:Damaris Munguia  La insulina de ingeniería genética. Disponible en:  http://www.diabetesbienestarysalud.com/2010/03/como-se-produce-la-insulina/

Ejemplo de  ADN recombinante en la naturaleza

Se debe  recordar que  la  transformación es un proceso por el cual las células captan DNA , constituyendo  un fenómeno que ocurre de forma natural en muchas bacterias, pero la eficacia del proceso varía enormemente de unas especies a otras. Para que la transformación tenga lugar, la bacteria tiene que encontrarse en el llamado estado de competencia, que ocurre en determinadas condiciones fisiológicas; en este estado, la bacteria presenta alteraciones en su pared y membrana celulares, que permiten la entrada de ácidos nucleicos en la célula. Un ejemplo es  la introdución  de  un  plásmido recombinante obtenido en una reacción de ligación en la estirpe de Escherichia coli DH5α.

En la placa  aparecerán dos tipos de colonias blancas y azules, seleccionadas por resistencia a ampicilina, ya que ambos tipos de bacterias portan el plásmido. Las colonias azules corresponden a las células transformadas con el vector que lleva el gen de la β-galactosidasa funcional y produce por inducción con IPTG dicha enzima capaz de hidrolizar al X-Gal y generar color azul. Las colonias blancas corresponden a las células transformadas con el vector que lleva un gen de la β-galactosidasa no funcional por inserción de un fragmento de DNA dentro del mismo. 

Bibliografía;

Transformación de Escherichia coli con un plásmido recombinante Aurora Galván Cejudo, Manuel Tejada, Antonio Camargo, José Javier Higuera, Emilio Fernández Reyes Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Campus Universitario de Rabanales, Edificio Severo Ochoa, 14071-Córdoba. Disponible en:  http://www.uco.es/dptos/bioquimica-biol-mol/pdfs/48%20TRANSFORMACI%C3%93N%20E%20COLI%20CON%20PL%C3%81SMIDO%20RECOMBINANTE.pdf

Video: BioUnalm for dummies #2 - Transformación genética . Disponible en: https://www.youtube.com/watch?v=I4lK-GugV60

Prueba de tamizaje y  confirmatoria de Diabetes

Pruebas de  tamizaje

Es muy importante tener en cuenta que una prueba de tamizaje solo indica una alta probabilidad de tener DM, se puede utilizar cualquiera de los siguientes criterios:

1. Síntomas de diabetes más una glucemia casual medida en plasma venoso que sea igual o mayor a 200 mg/dl (11.1 mmol/l). Casual se define como cualquier hora del día sin relación con el tiempo transcurrido desde la última comida. Los síntomas clásicos de diabetes incluyen poliuria, polidipsia y pérdida inexplicable de peso.

2. Glucemia en ayunas medida en plasma venoso que sea igual o mayor a 126 mg/dl (7 mmol/l). En ayunas se define como un período sin ingesta calórica de por lo menos ocho horas.

3. Glucemia medida en plasma venoso que sea igual o mayor a 200 mg/dl (11.1 mmol/l) dos horas después  de una carga de glucosa durante una prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG).

Diagnostico Diabetes Mellitus	Glucemia en ayunas		Glucemia en PTOG
	mg/dl	mmol/L	mg/dl	mmol/L
Plasma o suero venoso	> 126	> 7	> 200	> 11.1
Sangre total venosa	> 110	> 6.1	> 180	> 10
Plasma capilar	> 126	> 7	> 220	> 12.2
Sangre total capilar	> 110	>6.1	>200	> 11.1

La glucemia en ayunas es la prueba más sencilla para el tamizaje, sin embargo, la prueba de oro para el tamizaje de diabetes en estudios poblacionales sigue siendo la medición de la glucemia 2 horas post carga de glucosa (PTOG).

Prueba  confirmatoria

Hemoglobina glucosilada.

El examen de hemoglobina glucosilada (HbA1c) le sirve al médico para determinar como ha sido el control glucémico de una persona y una ventaja es que no se requiere estar en ayuno para hacerla.

Diferentes estudios han demostrado que mayores niveles de Hemoglobina A1C se asocian a un mayor riesgo de complicaciones. El resultado se da en porcentaje y el nivel normal es entre 4 y 6%. Se recomienda que las personas con diabetes mantengan menos de 6.5%. Si la HbA1c está por encima de 7%, esto significa que la diabetes está mal controlada, y por lo consiguiente el afectado está en alto riesgo de presentar complicaciones diabéticas.

Bibliografía:

 

Apuntes Médicos, Diagnóstico de la diabetes mellitus y otros problemas metabólicos asociados a regulación alterada de la glucosa. May 27th, 2008 Posted in Endocrinologia.Disponible en: http://apuntesmedicos.net/2008/05/27/diagnostico-de-la-diabetes-mellitus-y-otros-problemas-metabolicos-asociados-a-regulacion-alterada-de-la-glucosa/

       

BD, Centro de Aprendizaje en Diabetes, Introducción a la Diabetes, Hemoglobina glucosilada. Disponible en: http://bd.com/mx/diabetes/main.aspx?cat=3258&id=62995

Video: Qué es la Hemoglobina glicosilada. Disponible en: https://www.youtube.com/watch?v=gPlAFQgJc1k

MicroARN s que interfieren en el desarrollo de Diabetes  Tipo 2

Los  microARN es un ARN monocatenario, de una longitud de entre 21 y 25 nucleótidos, y que tiene la capacidad de regular la expresión de otros genes mediante diversos procesos

Estímulo e inhibición del Gen

El gen de la insulina se expresa casi exclusivamente en β-células pancreáticas.

 La Glucosa en la sangre es el principal estimulante que regula la expresión génica de la insulina.

La Glucosa en sangre actúa mediante una  vía de factores de la transcripción como homeobox-1 pancreático/duodenal (PDX-1, homólogo mamífero de MafA/L-Maf aviar (MafA), Beta2/D Neura (B2)), que  interfieren  y estimulan a  los microARN s, que  regulan a  su vez la expresión del gen  de la insulina, el gen INS, localizado en el cromosoma 11p15.5

Entre los MicroARN s  más relevantes  que  favorecen la generación de Diabetes   tipo dos  son:

MicroARN 9: Inhibe la expresión del gen de la  insulina

MicroARN 29: Expresa  los genes  de la Diabetes Mellitus

MicroARN 145: Relacionado con la disfunción de las células β del páncreas.

MicroARN 22: Asociado a el desarrollo de hiperglucemia.

MicroARN 503: Relacionado con la hiperglucemia y el estrés  oxidativo.

Bibliografía:

Ángel Lugo-Trampe, Karina del Carmen Trujillo-Murillo. MicroRNAs: reguladores clave de la expresión génica .Departamento de Genética. Facultad de Medicina y Hospital Universitario Dr. José Eleuterio González,

Universidad Autónoma de Nuevo León (UANL), México. Disponible en: http://www.imbiomed.com.mx/1/1/articulos.php?method=showDetail&id_articulo=63011&id_seccion=875&id_ejemplar=6332&id_revista=86

Alteraciones de la epigenética asociadas  a la diabetes.

La obesidad y la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) son consecuencia del sedentarismo, dietas altas en carbohidratos y la predisposición genética. La epigenética se define como una forma de regulación génica en células especializadas que no implica cambios en la secuencia del ácido desoxirribonucléico (ADN) y que puede transmitirse durante una o más generaciones a través de mitosis o meiosis. Los hijos de madres con diabetes gestacional son más propensos a desarrollar obesidad y diabetes en la vida adulta.

La metilación del ADN es un mecanismo importante en la regulación de la transcripción y  expresión de varios genes. Los niveles altos de glucosa e insulina durante el embarazo influyen en el riesgo de desarrollo de DMT2, lo cual sugiere que los patrones de expresión a través de la memoria celular en los tejidos específicos se modifican. Si la DMT2 es consecuencia de una adaptación in útero, obviamente la prevención primaria consiste en proteger el desarrollo fetal. Se deben explorar los mecanismos por los que la desnutrición y el retraso del crecimiento in útero producen cambios en el metabolismo de la glucosa y la insulina a fi n de enfrentar la obesidad y la DMT2.

Estudios demostraron una regulación epigenética del coactivador de PPARγ (PPARGC1A) en los islotes pancreáticos y su efecto en la secreción de insulina en individuos con DMT2. El gen PPARGC1A es un regulador de los genes mitocondriales y su expresión disminuida está relacionada con fallas en la fosforilación oxidativa en el tejido músculo esquelético; también se ha relacionado con fallas en la secreción de insulina (40 %) y el nivel de metilación del promotor del gen al doble cuando ha sido comparado con islotes de individuos no diabéticos.

Bibliografía:

Adán Valladares-Salgado,a Fernando Suárez-Sánchez,a Ana I. Burguete-García,b Miguel Cruza. Epigenética de la obesidad infantil y de la diabetes. Rev Med Inst Mex Seguro Soc. 2014;52(Supl 1):S88-S93. Disponible en: http://www.medigraphic.com/pdfs/imss/im-2014/ims141o.pdf

Alteraciones de la Traducción  relacionados con diabetes.

Investigadores del IDIBAPS vinculan un nuevo tipo de ARN con la diabetes

 Un trabajo liderado por investigadores del Institut d’Investigacions Biomèdiqes August Pi i Sunyer (IDIBAPS) demuestra que un nuevo tipo de ARN, el ARN largo no codificante (long noncoding RNA o ARNlnc), está relacionado con la forma más común de diabetes, la diabetes de tipo 2, y con la maduración celular que permite la aparición de las células beta pancreáticas en embriones.

El ARNlnc se trata de una molécula que no se traduce a proteína y se puede encontrar en diferentes partes de la célula. Los ARNlnc son cadenas largas de ARN codificadas en el genoma, su función todavía se desconoce, aunque se ha visto que los ARNlnc pueden llegar a ser muy específicos de diferentes tipos de tejidos y se han relacionado en algunos casos con cáncer.

Dianas terapéuticas y pista para la producción in vitro de células pancreáticas

Los investigadores han analizado en profundidad los ARNlnc de las células beta pancreáticas que segregan insulina. Han identificado 1.128 genes que codifican ARNlnc, aproximadamente la mitad de los cuales son específicos de las células pancreáticas. Aunque hace falta profundizar en estos datos , se ha demostrado  que al menos uno de estos ARNlnc regula la expresión de un gen íntimamente relacionado con la diabetes llamado GLIS3.

Según el estudio, la presencia de estos ARNlnc va de menos a más durante el desarrollo embrionario. Su concentración llega a las cotas máximas cuando las células pancreáticas están bien diferenciadas. Se trata de moléculas específicas del tejido que juegan un papel importante en la maduración celular. Así pues, podrían tener aplicaciones en la producción in vitro de células pancreáticas para trasplante como posible terapia.

Bibliografía:

IDIBAPS, Clinic Barcelona Hospital Universitario, viernes, 23 de octubre de 2015 [acceso 25 de octubre del 2015].Disponible en: http://blog.hospitalclinic.org/es/2012/10/nou-tipus-arn-relacionat-amb-diabetis/

Alteraciones en  la  transcripción  de la Diabetes 

La diabetes tipo MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) se considera una enfermedad monogénica, de herencia autosómica dominante.

Hasta la actualidad se han descrito seis tipos de MODY, equivalentes a otras tantas alteraciones en diferentes genes, la mayoría de los cuales son factores de transcripción nucleares:

El vínculo entre los factores de transcripción y la diabetes es poco  claro, sin embargo se  sabe que  el HNF-1α y HNF-1β son homeoproteínas que se unen a las mismas secuencias de DNA, la mayoría de mutaciones de cambio de sentido se producen en la región de unión al DNA; el efecto dominante de estas mutaciones se produciría por haploinsuficiencia, es decir la proteína producida por una sola copia de un gen normal, no es suficiente para garantizar una función normal.

El estudio de estas mutaciones en animales de experimentación sobre  el factor HNF-4α ha demostrado, en muchos casos, un efecto sobre la morfogénesis del páncreas, con una disminución en la masa de células β en el momento del nacimiento. Estos efectos pueden ejercerse a través de la regulación de otros genes implicados en aspectos clave del funcionamiento del páncreas; en este sentido se ha demostrado que HNF-4α regula la expresión del transportador de la glucosa tipo 2 (GLUT2), y de una serie de enzimas clave en la vía glucolítica, como son la gliceraldehído-3-fosfato- deshidrogenasa, la piruvato-cinasa  y la fructosa-bis-fosfato-aldolasa. Por tanto, sería la intrincada red de conexiones entre los factores de transcripción y las enzimas clave en el metabolismo de la glucosa, lo que podría conectar las mutaciones en aquellos con la aparición de la diabetes.

Bibliografía:

·    -  Roser Casamitjana Abellà,Josep Oriola Ambrós e Ignacio Conget Donlo ;DIABETES TIPO MODY: CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS, BIOQUÍMICAS Y MOLECULARES ; Servicio de Hormonología,Servicio de Endocrinología y Diabetes, Hospital Clínic Universitari, IDIBAPS, Barcelona.2004:7: 21-27.

·      - Guía de Práctica Clínica sobre Diabetes Mellitus Tipo 1.Grupo de trabajo de la GPC de Diabetes mellitus tipo 1 [actualización: diciembre 2012; acceso: 17/10/2015].Disponible en:http://www.guiasalud.es/egpc/diabetes_tipo1/resumida/apartado02/definicion04.html

ALTERACIONES DE REPLICACION EN LA  DIABETES 

Las enfermedades complejas se caracterizan porque presentan varios genes además de factores ambientales implicados en su etiología. Las bases genéticas de la diabetes mellitus tipo 1 (T1D) supone un efecto mayor del complejo HLA que interactúa con otros genes y con el ambiente. Mucho se ha descrito acerca de la posible participación de las infecciones virales como desencadenadores de T1D. En esta revisión exploramos los posibles mecanismos por los cuales el gen RNASEH1 podría estar participando en la etiología de T1D, a partir de una infección viral. El gen RNASEH1 se localiza en la región cromosómica 2p25, la cual ha sido recientemente implicada por nosotros en la susceptibilidad a T1D. Este gen ha sido implicado en la enfermedad mediante análisis genético. Acá pretendemos dar sentido biológico a los datos genéticos. Considerando que la enfermedad es multifactorial, este planteamiento no excluye la participación de otros genes u otros factores ambientales.

POSIBLE IMPLICACIÓN DEL GEN RNASEH1 EN LA ETIOLOGÍA DE DIABETES MELLITUS TIPO 1

La diabetes mellitus tipo 1 (T1D) es un desorden heterogéneo con etiología multifactorial. Para su susceptibilidad intervienen tanto factores ambientales como genéticos. Además es importante la interacción que pueda presentarse entre cada uno de estos factores de susceptibilidad. La participación de los genes se ha documentado ampliamente como poligénica . Dentro de estos, la región HLA ha sido descrita como el mayor factor genético de riesgo/ protección a la enfermedad . No obstante, existen otros genes fuera de HLA que también aportan riesgo/protección para la enfermedad. Recientemente, en Antioquia, hemos identificado un nuevo locus genético asociado con la susceptibilidad a T1D, el cual se localiza en la región cromosómica 2p25 . En este locus se encuentran aproximadamente veinte genes, entre los que se destacan funcionalmente TPO yRNASEH1, como posiblemente relacionados con la susceptibilidad a T1D. En este artículo describiremos los posibles mecanismos por los cuales RNASEH1 estaría implicado en la etiología de T1D. Actualmente está en proceso el análisis genético tendiente a verificar la presumible asociación de este gen con la etiología de la enfermedad.

BIBLIOGRAFIA :

Biosalud ,POSIBLE IMPLICACIÓN DEL GEN RNASEH1 EN LA ETIOLOGÍA DE DIABETES MELLITUS TIPO 1[sede Web]octubre 30 de 2009[ acceso octubre 10 del 2015] Disponible en :http://www.scielo.org.co/scielo.php?pid=S1657-95502009000100017&script=sci_arttext

Diabetes

La Diabetes es una enfermedad producida por la presencia de altos niveles de azucares en la sangre. Básicamente la diabetes se reproduce en el organismo a causa de la falta de una hormona segregada por el páncreas llamada Insulina, también por la resistencia que pueda prestar el cuerpo a dicha hormona. 

Biografía:

CONCEPTODEFINICION.DE, Definición de Diabetes [sede Web].David Orozco,30 de abril del 2015, [acceso 03 de octubre del 2015] .Disponible en: http://conceptodefinicion.de/diabetes/

Bienvenida

Este nuevo ciclo es motivo de ilusiones y esperanzas, es  tiempo para nuevos  propósitos, nuevas metas, nuevos compromisos, esta será la oportunidad de aprender y desarrollar  nuestras capacidades. Les deseo lo mejor compañeros y espero que logremos muchos éxitos.

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